Человек и дрожжи: нобелевский лауреат по медицине доказал всеобщее "самоедство"

Нобелевский комитет сегодня объявил лауреата премии 2016 года по физиологии и медицине. Им стал японский учёный, молекулярный биолог Ёсинори Осуми из Токийского технологического института. Премию вручили за его открытия в области аутофагии.

В заявлении Нобелевского комитета отмечается, что Осуми "открыл и выяснил механизмы, лежащие в основе аутофагии, фундаментального процесса уничтожения и утилизации клеточных компонентов". Само слово "аутофагия" происходит от двух греческих слов — "auto", означающего "я", и "phagein", означающего "поедать". Таким образом, оно буквально обозначает "самопоедание" (в вольном переводе "самоедство").

Аутофагия известна уже более 50 лет, но её фундаментальное значение для физиологии и медицины было признано только после исследований Осуми, проведённых в 1990-х годах. Именно благодаря этим работам он и получил Нобелевскую премию.

Общее понимание аутофагии появилось у учёных в 1960-х годах, когда исследователи впервые понаблюдали за тем, как клетки уничтожают своё собственное содержимое с помощью заключения последнего в мембраны. В ходе этого процесса формируются везикулы, похожие на мешки образования, которые затем доставляются в "отсек" переработки в клетке, называемый лизосома), для последующего уничтожения.

Но из-за недостатка информации было сложно изучить особенности данного феномена. Осуми провёл серию блестящих экспериментов в начале 1990-х годов. В частности, учёный использовал пекарские дрожжи для выявления генов, определяющих ход процесса аутофагии. Затем исследователь приступил к выяснению механизмов, лежащих в основе "самопоедания" в дрожжах и показал, что подобные сложные механизмы используются и в клетках человека.

Открытие Осуми привело к новой парадигме в понимании учёными того, как клетки перерабатывают своё содержимое. Его открытие помогло проложить путь к пониманию фундаментального значения аутофагии во многих физиологических процессах – например, адаптации к голоданию.

Мутации генов, контролирующих процесс аутофагии, могут вызывать заболевания. Кроме того, процесс аутофагии — важная составляющая онкологических и неврологических заболеваний.

Расскажем немного об истории, без которой не было бы и самого открытия. В середине 1950-х годов учёные выявили новый специализированный клеточный "отсек" – органеллу, содержащую ферменты, которые перерабатывают белки, углеводы и жиры. Органеллу назвали лизосомой и определили её функции (рабочая станция для уничтожения клеточных компонентов).

К слову, бельгийский учёный Кристиан де Дюв был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1974 году за открытие лизосом.

Новые наблюдения в 1960-х годах показали, что большое количество клеточных компонентов и даже целые органеллы иногда могут быть найдены внутри лизосом.

Получается, клетки обладают стратегией доставки больших "грузов" в лизосомы. Дальнейшие биохимичсекие и микроскопические исследования выявили новый тип везикул, транспортирующих такие клеточные грузы в лизосомы для последующего уничтожения. Кристиан де Дюв ввёл термин аутофагия, "самопоедание", чтобы описать этот процесс. Новый же тип везикул был назван аутолизосомы (или аутофагосомы).

В течение 1970-х и 1980—х годов исследователи фокусировались на объяснении работы другой системы, используемой для уничтожения белков –протеасом.И в рамках данной темы Аарон Чехановер, Аврам Гершко и Ирвин Роуз были удостоены Нобелевской премии 2004 года в области химии за "открытие роли убиквитина в клеточной системе деградации белков в протеасомах". Протеасомы эффективно уничтожают белки "по одному", но этот механизм не объясняет, как клетки избавляются от крупных белковых комплексов и "изношенных" органелл.

Японский учёный Осуми принимал активное участие в различных исследованиях, но при запуске собственной лаборатории в 1998 году он сфокусировался на изучении уничтожения белков в вакуоли дрожжей — органелле, функции которой в человеческих клетках выполняет лизосома. Дрожжевые клетки относительно просты в исследовании и, следовательно, часто используются в качестве модели для клеток человека. Они особенно полезны для идентификации генов, которые играют важную роль в сложных клеточных процессах.

Но Осуми столкнулся с серьёзной проблемой – дрожжевые клетки маленькие и их внутреннюю структуру не так легко различить под микроскопом. Учёный даже сомневался, происходит ли в этом случае аутофагия. Исследователь посчитал, что если он сможет остановить процесс уничтожения материала в вакуоли, то аутофагия присутствует – затем аутолизосомы должны будут накапливаться внутри вакуолей и становиться видимыми под микроскопом.

Учёный культивировал мутировавшие дрожжи с недостающей вакуольной деградацией и одновременно стимулировал в них аутофагию, заставив клетки голодать. И результаты оказались поразительными. В течение нескольких часов вакуоли наполнились маленькими везикулами, которые ещё не были уничтожены.

Везикулы являлись аутолизосомами, и эксперимент учёного доказал, что аутофагия существует в дрожжевых клетках. Но что ещё более важно – теперь учёный получил способ для выявления и описания ключевых генов, вовлечённых в этот процесс. Это революционное исследование было опубликовано более 20 лет назад – в 1992 году.

Позднее Осуми воспользовался своими модифицированными штаммами дрожжей, в которых аутолизосомы накапливались в течение голодания. Это накопление не должно было происходить, если гены, ответственные за аутофагию, были инактивированы. Осуми обработал клетки дрожжей химическим веществом, которое выборочно вводило мутации во многие гены, и затем он стимулировал аутофагию. Его стратегия сработала.

Осуми выявил первые гены, необходимые для аутофагии. И в ходе последующих экспериментов учёным были функционально охарактеризованы белки, закодированные этими генами. Результаты исследований показали, что аутофагия контролируется целым каскадом белков и белковых комплексов, каждый из которых регулирует отдельные стадии, такие как зарождение или формирование аутолизосом.

После определения механизма аутофагии в дрожжах всё же остался нерешённым один вопрос: существует ли соответствующий механизм для контроля этого процесса в других организмах? Вскоре выяснилось, что практически идентичные процессы происходят и в клетках человека. Теперь учёным стали доступны инструменты, необходимые для изучения значения аутофагии в организме человека.

И благодаря Осуми и его последователям сегодня мир знает, что аутофагия контролирует важные физиологические функции, в которых клеточные компоненты должны быть переработаны или уничтожены.

Аутофагия может быстро предоставить "топливо" и строительные блоки для обновления клеточных компонентов. Следовательно, процесс имеет важное значение для клеточного ответа на голодание и другие виды стресса. Кроме того, во время инфекции аутофагия помогает остановить внутриклеточное внедрение бактерий и вирусов.

Аутофагия также способствует эмбриональному развитию и клеточной дифференцировке. Клетки также используют аутофагию для устранения повреждённых белков и органелл — этот механизм "контроля качества" имеет решающее значение для борьбы с негативными последствиями старения.

Кстати, нарушение процессов аутофагии связывались также с болезнью Паркинсона, диабетом второго типа и другими заболеваниями, которые, как правило, появляются в пожилом возрасте.

Мутации генов, важных для аутофагии, могут быть вызваны генетическим заболеванием, также нарушение механизмов аутофагии связано с онкологией. Сегодня ведутся многочисленные исследования по разработке препаратов, предназначенных для стимуляции аутофагии при различных заболеваниях.

Напомним, что сегодня, 3 октября, в Стокгольме началась Нобелевская неделя. По традиции, её начало ознаменовало объявление лауреатов премии в области физиологии и медицины.

А в прошлом году Нобелевскую премию по медицине учёным принесли черви-паразиты.